黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的恶性肿瘤，是皮肤癌中最具侵袭性和致命性的形式。近年来，尽管在黑色素瘤的分子机制和治疗方法上取得了进展，但患者的5年生存率仍然较低。细胞朊蛋白（PrPC）是一种广泛存在于细胞表面的糖蛋白，其在多种肿瘤中过表达，包括黑色素瘤，并与肿瘤的侵袭性和转移潜力相关。研究表明，PrPC的聚集可以促进其内化和溶酶体降解，从而抑制其生物学功能。因此，开发一种能够调节PrPC水平的新策略对于黑色素瘤的治疗具有重要意义。
近日，色情直播
谭蔚泓院士/叶茂教授团队在Angewandte Chemie International Edition在线发表了题为“Aptamer as a molecular tethering agent induces PrPC aggregation and degradation to inhibit melanoma proliferation”的研究论文。该研究首次证实，基于核酸适体构建的分子束缚剂，可通过诱导黑色素瘤中细胞阮蛋白（PrPC）的非天然聚集，激活细胞内蛋白质量控制系统，促进PrPC的溶酶体途径降解，实现抗黑色素瘤的功能活性。这一研究不仅为开发靶向PrPC的抗肿瘤药物奠定了理论基础，而且为发展新型靶向蛋白降解策略提供了重要科学依据。
通过细胞SELEX和细胞内化SELEX相结合的筛选策略，研究团队获得了能特异性结合黑色素瘤细胞和组织的核酸适体TT-1e。研究表明，TT-1e能够特异性识别黑色素瘤细胞表面糖基化的细胞朊蛋白 (PrPC)，并确定其结合位点位于PrPC的八肽重复区域（PHGGGWGQ, 51-90）。研究进一步发现PrPC在黑色素瘤组织中高表达，且其糖基化修饰水平在黑色素瘤细胞中明显高于正常细胞。
基于TT-1e的结合特性，研究团队设计构建了基于核酸适体的分子束缚剂TTe-TTe，该分子束缚剂能诱导细胞表面PrPC的非天然聚集，促进其内化和随后的溶酶体降解，从而抑制AKT信号通路的激活。在体外实验中，TTe-TTe显著抑制黑色素瘤细胞的增殖，但对正常细胞几乎没有影响。进一步的体内实验证实，TTe-TTe能够靶向黑色素瘤异种移植瘤并通过这一独特机制抑制肿瘤生长。
通过系统的药代动力学研究表明，硫代磷酸修饰的TTe-TTe具有良好的血液循环特性和清除性能，能够特异性聚集在肿瘤部位。同时，免疫组织化学和免疫电子显微镜分析证实，TTe-TTe在体内外均能有效诱导PrPC聚集和降解，从而抑制黑色素瘤恶性增殖，且没有观察到明显的器官损伤或体重减轻，表明其具有良好的安全性。
本研究首次提出了利用核酸适体作为分子束缚剂调控膜结合PrPC蛋白水平的全新策略，为黑色素瘤的靶向治疗提供了新途径。这一基于核酸适体的分子束缚剂技术通过诱导目标蛋白非天然聚集和随后的溶酶体降解，展示了一种对传统靶向蛋白降解技术的范式转变。该方法不仅为开发针对黑色素瘤的治疗提供了新思路，还为处理PrPC相关疾病开辟了潜在应用，为使用核酸适体作为分子束缚剂操控蛋白水平提供了基础，拓展了靶向蛋白降解在疾病治疗中的应用前景。
色情直播
谭蔚泓院士、叶茂教授以及温州医科大学吴文灿教授为文章的共同通讯作者。色情直播
博士生谢甜甜和中南大学湘雅医院病理科张毅彬博士为文章共同第一作者。原文链接：//onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202425051
